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                        突破癌癥免疫療法瓶頸,答案居然如此簡單?

                        發布日期:2019-03-30    點擊量:10591 次

                          今日,美國國立衛生研究院(NIH)和美國國立癌癥研究所(NCI)的科學家們帶來了一項重磅研究,并憑其重要性榮登《科學》雜志的封面。研究中,科學家們發現了突破癌癥免疫療法瓶頸的一條康莊大道。而他們的答案看似無比簡單:鉀離子。


                        ▲本研究榮登《科學》封面(圖片來源:V。 Altounian/Science)

                          過去幾年里,免疫療法的問世,極大改變了人類治療癌癥的格局:在免疫療法的協助下,許多原本無藥可治的晚期癌癥也能得到長期控制,甚至是“功能性痊愈”。然而,腫瘤免疫療法并非“萬能藥”,而是有其瓶頸。其中,最關鍵的一個瓶頸在于,只有20%-30%的患者對免疫療法有反應。對于大部分癌癥患者而言,免疫療法并不起效。

                          令人奇怪的是,在患者的腫瘤周圍,醫生們依然能夠發現許多免疫T細胞。但這些抗癌衛士卻只是靜悄悄地待在腫瘤旁,遲遲沒有發動攻擊,讓人們百思不得其解。多年來,科學家們一直想要找到這一現象的背后原因。目前的主流觀點認為,腫瘤微環境抑制了免疫T細胞的功能。


                        ▲本研究的負責人Nicholas Restifo博士(圖片來源:NCI,Bill Branson)

                          先前,癌癥免疫專家Nicholas Restifo博士曾帶領團隊一探腫瘤微環境的奧秘。他們發現,死亡的癌細胞會釋放高濃度的鉀離子,而這些鉀離子能讓周圍的T細胞喪失攻擊癌細胞的能力。在今天的這篇論文里,研究人員們進一步拓展了他們的發現。而這一發現有望帶來更好的免疫療法。

                          首先,這支團隊回答了鉀離子為啥能夠抑制T細胞的活性。他們發現,如果環境中的鉀離子濃度過高,T細胞的代謝會受到嚴重影響,無法從周圍環境里吸取營養,從而處于“營養不良”的狀態??梢韵胂?,連飯都吃不到的T細胞,自然無法有效抗擊腫瘤。


                        ▲鉀離子能對T細胞帶來多種影響(圖片來源:《科學》)

                          此外,研究人員們還發現了一個非常有趣的現象。在鉀離子的影響下,T細胞的表觀遺傳學修飾會發生變化,影響T細胞的分化。于是,這些T細胞一直被束縛在“干細胞狀態”之下,只會不斷自我復制,卻無法順利分化成具有殺傷性的效應T細胞。這就能夠解釋,為啥聚集在腫瘤周圍的大量T細胞會對病灶無動于衷。

                          理清生物學機理后,“干細胞狀態”這五個字吸引了研究人員的注意。


                        ▲本研究有望帶來更好的免疫療法(圖片來源:《科學》)

                          原來,人們正在積極研發一種新型的免疫療法——醫生們期望從患者體內分離出腫瘤浸潤的免疫T細胞,在體外不斷擴增,并將T細胞大軍輸回患者體內,以求對腫瘤發起兇猛的攻擊。這一療法被稱為“過繼性T細胞療法”,僅在少數患者中取得了成功。多項臨床前和臨床試驗表明,T細胞的“干細胞狀態”是這種療法的成功關鍵。既然長期接觸高濃度鉀離子的T細胞還能保持“干細胞”的初心,它們能否帶來更強力的過繼性細胞療法?

                          為了驗證這一策略的可行性,研究人員們首先從多位癌癥患者身上分離出了腫瘤浸潤T細胞,并在富含鉀離子的體外環境中進行擴增。研究證實了他們的猜測——盡管鉀離子在腫瘤微環境中會抑制免疫T細胞的活性,但它給過繼性細胞療法帶來的收益卻更為明顯:這些T細胞的一些關鍵生物標志物水平明顯升高,預示它們可能具有更強的療效。

                          在小鼠體內,這些細胞的療效也得到了證實。同樣是經過鉀離子的處理后,擴增的T細胞被輸注回了黑色素瘤小鼠體內。研究發現,沒有接受任何T細胞輸注的小鼠,不到20天就全部死亡;接受普通T細胞輸注的小鼠雖然活得更久,但在治療的30多天后,死亡率就接近80%。相比之下,已經在體外歷經過鉀離子洗禮的T細胞,面對惡劣的腫瘤微環境,展現出了驚人的治療效果。30多天后,小鼠的存活率高達100%,腫瘤面積也得到了很好的控制。


                        ▲經過鉀離子處理后,體外擴增的T細胞在小鼠模型里展現了驚人的抗癌效果(圖片來源:《科學》)

                          更令人欣喜的是,通過對背后生物學通路的理解,我們有望直接使用藥物,達到同樣的效果。研究人員們發現,通過直擊這條通路里的關鍵酶,一種叫做2-HC的分子也可以提高T細胞的抗癌效果。

                          同樣是在小鼠模型里,沒有接受T細胞的小鼠在20天左右全部死亡,接受了普通T細胞輸注的小鼠,在50天左右全部死亡。

                          而當T細胞接受了2-HC處理,并輸注到小鼠體內的50天后,這些小鼠的存活率同樣達到了100%!


                        ▲本研究的關鍵信號通路(圖片來源:《科學》)

                          “本研究幫助我們更好地理解了癌癥免疫療法的機制,也有望讓免疫療法變得更好,更為持久。” Restifo博士說道?!犊茖W》雜志的專文評述也指出,該研究帶來了增強免疫療法的新策略。

                          未來,這群科學家期望啟動臨床試驗,檢驗這一療法在人類患者中的治療潛力。我們期待早日聽到好消息!


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